糖皮質(zhì)激素（GCs）是一類廣泛使用的抗炎和免疫抑制藥物，但其長期使用會導致多種副作用，其中最常見的是糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松癥（GIO）。GIO是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的主要原因，其發(fā)病機制復雜，涉及骨吸收增加和骨形成減少。研究表明，糖皮質(zhì)激素通過其經(jīng)典受體（GR）發(fā)揮抗炎作用，但其導致骨質(zhì)疏松的機制尚未完全明確。文章通過研究揭示了糖皮質(zhì)激素通過與Tau蛋白結(jié)合，激活下游信號通路，促進破骨細胞生成和骨吸收，從而導致骨質(zhì)疏松。該研究于2025年1月，發(fā)表在《Cell Research》，IF=28.1。

為了鑒定GC的潛在且未被識別的低親和力受體，研究者利用含有超過20,000種獨立打印蛋白的人類蛋白質(zhì)芯片，分別檢測低劑量和高劑量生物素標記的地塞米松的結(jié)合伴侶（圖1a）。結(jié)果顯示，低劑量和高劑量地塞米松均能與已知的地塞米松受體GR和GPR97結(jié)合（圖1b和c）?？紤]到地塞米松與低親和力受體的相互作用僅在高劑量下發(fā)生，研究者比較了低劑量和高劑量地塞米松的結(jié)合譜，重點關(guān)注僅與高劑量地塞米松選擇性結(jié)合的蛋白，從而鑒定出8種蛋白（圖1b和c）。接下來，通過藥物親和力響應靶標穩(wěn)定性（DARTS）方法，檢測高劑量地塞米松處理后Raw264.7巨噬細胞裂解物中受保護的蛋白條帶（圖1d）。經(jīng)過蛋白酶消化后，通過考馬斯亮藍染色檢測到兩組受保護的蛋白條帶（圖1e）。其中一組條帶的分子量約為90 kDa，接近GR的分子量；而另一組受保護的條帶分子量約為50 kDa。結(jié)合蛋白質(zhì)芯片和活細胞中的靶標鑒定結(jié)果，研究者確定Tau（由選擇性剪接產(chǎn)生的約50 kDa的蛋白亞型）是唯一可能與高劑量地塞米松結(jié)合的候選蛋白（圖1f）。研究者進一步通過DARTS實驗結(jié)合免疫印跡檢測Tau和GR與地塞米松的相互作用。結(jié)果顯示，需要10 μM的高劑量地塞米松才能明顯保護Tau免受蛋白酶介導的降解，而GR的降解保護在10 nM地塞米松下即可觀察到（圖1g和h）。地塞米松與Tau和GR的解離常數(shù)（KD）分別為2.523 μM和0.055 μM。通過固相結(jié)合實驗和單步動力學表面等離子共振（SPR）實驗，進一步測得地塞米松與Tau相互作用的KD值分別為206 μM和380 μM（圖1i和j）。值得注意的是，SPR實驗表明，內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素（如皮質(zhì)酮和氫化可的松）以及合成糖皮質(zhì)激素（包括潑尼松和甲潑尼龍）與Tau的結(jié)合親和力與地塞米松相當（圖1j-n）。白藜蘆醇作為陰性對照未顯示出與Tau的結(jié)合，化學物質(zhì)亞甲藍（MB）作為陽性對照顯示出與Tau結(jié)合（圖1o和p）。此外，構(gòu)建Tau的不同缺失突變體與FLAG標簽融合的質(zhì)粒，證明Tau的富含脯氨酸區(qū)域是其與高劑量地塞米松結(jié)合所必需的。隨后的分子對接模擬結(jié)合DARTS實驗顯示Thr212是Tau與高劑量地塞米松相互作用最關(guān)鍵的氨基酸。綜上所述，這些結(jié)果表明Tau以一種之前未被識別的低親和力受體的身份與高劑量糖皮質(zhì)激素結(jié)合。

Tau蛋白在小鼠的許多組織中均廣泛表達，在大腦、心臟、肺、腎臟、骨骼和骨髓中表達水平較高，而在肝臟和脾臟中表達水平較低（圖1q）。此外，雙重免疫熒光染色顯示，Tau在酒石酸抗酸磷酸酶（TRAP）陽性的破骨細胞、骨鈣素陽性的成骨細胞和硬化素陽性的骨細胞中均有表達（圖1r）。qRT-PCR也證實，Tau在從野生型（WT）小鼠中獲得的破骨細胞、成骨細胞和骨細胞中均有表達。

長期使用糖皮質(zhì)激素藥物會導致骨質(zhì)疏松癥，這是糖皮質(zhì)激素治療中最常見的副作用之一。因此，研究者首先探討了地塞米松/Tau相互作用是否參與了地塞米松介導的骨質(zhì)疏松癥，使用膠原誘導性關(guān)節(jié)炎（CIA）模型進行研究（圖2a）。研究構(gòu)建全身GR敲除（GR^?/?）小鼠（圖2b-e）。研究中使用了組成性Tau^?/?小鼠，并通過qRT-PCR確認了Tau^?/?和GR^?/?小鼠骨細胞類型（包括破骨細胞、成骨細胞和骨細胞）中Tau和GR的缺失。GR缺失使小鼠對CIA高度易感，并損害了地塞米松的抗炎作用（圖2b-e），這與之前的報道一致。相比之下，Tau缺失導致CIA小鼠炎癥減輕，并未損害地塞米松介導的抗炎作用（圖2b-e）。值得注意的是，地塞米松在WT和GR^?/?CIA小鼠中均誘導了顯著的骨質(zhì)流失，但在Tau^?/? CIA小鼠中未觀察到（圖2f）。微計算機斷層掃描（μCT）分析和TRAP染色顯示，地塞米松通過促進破骨細胞活性，導致WT和GR^?/? CIA小鼠的股骨和脛骨松質(zhì)骨顯著流失。然而，在Tau^?/? CIA小鼠中，地塞米松誘導的骨質(zhì)流失被完全消除（圖2g-j）。相比之下，成骨細胞表面值在WT和Tau^?/? CIA小鼠中均顯著降低，但在地塞米松處理的GR^?/? CIA小鼠中未觀察到（圖2k和l）?？傮w而言，μCT分析顯示，高劑量地塞米松僅在Tau^?/?小鼠中適度但不顯著地誘導股骨和脛骨松質(zhì)骨流失（圖2g和h）。此外，GR^?/? CIA小鼠中加劇的炎癥比WT和Tau^?/? CIA小鼠誘導了更多的骨質(zhì)流失（圖2g和h）。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明，用CIA小鼠模型治療地塞米松類似于炎癥性關(guān)節(jié)炎中的糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松癥（GIO）。此外，地塞米松通過GR發(fā)揮其抗炎作用，而其不良影響（即骨吸收）則通過Tau發(fā)揮作用。

為了區(qū)分Tau和GR在無炎癥情況下對地塞米松誘導的骨質(zhì)流失的貢獻，研究者建立了GIO模型，對雄性小鼠給予10 mg/kg體重的地塞米松，持續(xù)5周。地塞米松顯著降低了WT小鼠的骨量，表現(xiàn)為股骨和脛骨松質(zhì)骨體積分數(shù)、松質(zhì)骨厚度和松質(zhì)骨數(shù)量的顯著降低。這種降低在地塞米松處理的GR^?/?小鼠中不明顯，而在Tau^?/?小鼠中則幾乎完全消除（圖3a和b）。與地塞米松處理的CIA小鼠的觀察結(jié)果一致，地塞米松顯著增加了WT和GR^?/?小鼠股骨松質(zhì)骨中的破骨細胞數(shù)量，但未增加Tau^?/?小鼠中的破骨細胞數(shù)量（圖3c和d）。與這些發(fā)現(xiàn)一致的是，Tau缺失消除了地塞米松在WT和GR^?/?小鼠股骨中誘導的TRAP表達增加（圖3e）。相比之下，地塞米松顯著降低了WT和Tau^?/?小鼠的成骨細胞表面和骨形成率，但在GR^?/?小鼠中未觀察到這種降低，表明GR是地塞米松介導的骨形成抑制所必需的。此外，地塞米松顯著增加了WT和GR^?/?小鼠血清中骨吸收標志物CTX-1的水平（圖3i）。相比之下，在Tau^?/?小鼠中，地塞米松處理后血清CTX-1水平未增加（圖3i）。同時，地塞米松降低了WT和Tau^?/?小鼠血清中骨形成標志物PINP的水平，但在GR^?/?小鼠中未觀察到這種降低（圖3i）。由于GIO主要影響由松質(zhì)骨組成的骨骼區(qū)域，如椎骨和股骨，研究者還評估了Tau缺失對椎骨骨質(zhì)的影響。與研究者在股骨和脛骨中的觀察結(jié)果相似，Tau缺失在Tau^?/?小鼠中也顯著消除了地塞米松誘導的椎骨骨質(zhì)流失，而地塞米松在WT椎骨中導致了顯著的松質(zhì)骨體積分數(shù)和松質(zhì)骨數(shù)量減少（圖3j和k）。在GR^?/?小鼠中，地塞米松傾向于減少松質(zhì)骨體積分數(shù)和松質(zhì)骨數(shù)量，但這種減少未達到統(tǒng)計學意義（圖3j和k）。簡而言之，GIO主要源于Tau介導的破骨細胞活性增強和隨后的骨吸收對高劑量地塞米松的響應。此外，GR依賴的骨形成抑制也對GIO的發(fā)展做出了貢獻。

在生理濃度下，內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素對間充質(zhì)細胞分化和功能至關(guān)重要，相關(guān)信號主要通過GR介導。然而，在高藥理濃度下，長期使用糖皮質(zhì)激素會導致GIO，這是糖皮質(zhì)激素最常見的一種副作用。在人類中，GIO的特征是骨吸收迅速增加，隨后骨形成受損。因此，研究者接下來探討了Tau是否也參與了高劑量地塞米松介導的體外破骨細胞和成骨細胞生成的紊亂。高劑量地塞米松顯著增強了WT和GR^?/?小鼠骨髓單核細胞的RANKL和M-CSF誘導的破骨細胞生成，但對Tau^?/?小鼠的細胞無此影響（圖4a-g）。qRT-PCR分析進一步顯示，高劑量地塞米松顯著增加了WT和GR^?/?小鼠骨髓細胞中破骨細胞分化和骨吸收標志物NFATc1、CTSK和CTR的表達，但對Tau^?/?小鼠的細胞無此影響（圖4h-j），表明高劑量地塞米松增強的破骨細胞生成依賴于Tau。一致地，通過CRISPR-Cas9技術(shù)敲除Tau，而非GR，消除了地塞米松增強的RAW264.7巨噬細胞的RANKL誘導的破骨細胞生成（圖4k-m）。將Thr212突變?yōu)锳sn的Tau點突變體重新引入Tau敲除的RAW264.7細胞中顯示，該突變未能恢復高劑量地塞米松介導的破骨細胞生成。這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了富含脯氨酸區(qū)域在地塞米松增強的破骨細胞生成中的重要性（圖4n）。此外，敲除Tau或GR在人類THP-1單核細胞中的結(jié)果與小鼠骨髓來源的巨噬細胞（BMDM）和RAW264.7的結(jié)果非常相似（圖4o-q）?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明Tau是高劑量地塞米松介導的破骨細胞生成所必需的。

磷酸化是Tau最常見的翻譯后修飾之一，可能由多種激酶在許多絲氨酸和蘇氨酸殘基上發(fā)生，這些修飾在生理和病理條件下均存在。為了評估高劑量地塞米松是否能夠誘導Tau的磷酸化，研究者通過免疫印跡檢測了經(jīng)低劑量或高劑量地塞米松處理的RAW264.7細胞總蛋白中的Tau磷酸化位點Ser202/Thr205、Ser396和Ser422，這些位點在其他疾病中被廣泛研究。結(jié)果顯示，高劑量地塞米松優(yōu)先磷酸化Tau的Ser422位點（圖5a）。通過將帶有這些磷酸化位點的Tau點突變體重新引入Tau敲除的RAW264.7細胞中，研究者發(fā)現(xiàn)Ser422位點的點突變未能恢復高劑量地塞米松介導的破骨細胞生成，進一步證實了Tau Ser422是這一過程中關(guān)鍵的磷酸化位點（圖5b-d）。Tau是一種微管結(jié)合蛋白，通過直接與微管結(jié)合調(diào)節(jié)細胞骨架的動態(tài)變化。利用共聚焦顯微鏡觀察總Tau、磷酸化Tau Ser422（p-Tau Ser422）和微管的熒光信號強度，研究者發(fā)現(xiàn)高劑量地塞米松激活了Tau在Ser422位點的磷酸化，而這種磷酸化的Tau并未與微管共定位，盡管在未處理條件下，總Tau與微管共定位良好（圖5e和f）。此外，與GR主要位于細胞質(zhì)中并在與GCs結(jié)合后轉(zhuǎn)位至核中以調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄不同，Tau和p-Tau在高劑量地塞米松刺激下主要保留在細胞質(zhì)中。這些發(fā)現(xiàn)表明，p-Tau Ser422在介導高劑量地塞米松誘導的破骨細胞生成中并不與微管結(jié)合，也未轉(zhuǎn)位至核中。為了鑒定負責Tau在Ser422位點磷酸化的激酶，研究者進行了生化共沉淀結(jié)合質(zhì)譜分析，使用經(jīng)高劑量生物素標記的地塞米松處理的控制和Tau敲除RAW264.7細胞（圖5g和h），鑒定出5種可能被高劑量地塞米松招募至Tau的激酶。接下來，研究者通過siRNA特異性敲低TTBK1，并使用其他4種激酶的特異性藥理抑制劑來確定這些激酶在高劑量地塞米松增強的破骨細胞生成中的潛在作用。這些實驗結(jié)果表明，磷酸化激酶TTBK1是介導高劑量地塞米松增強破骨細胞生成中Tau Ser422磷酸化的唯一關(guān)鍵激酶（圖5i-m）。共聚焦顯微鏡成像顯示，高劑量地塞米松誘導TTBK1與Tau的共定位（圖5n）。此外，共免疫沉淀實驗揭示了地塞米松依賴的TTBK1與Tau全長的相互作用。進一步的結(jié)構(gòu)域映射實驗顯示，Tau的C末端區(qū)域（氨基酸殘基396-441）負責其與TTBK1的結(jié)合（圖5o和p）。綜上所述，這些結(jié)果表明，高劑量地塞米松觸發(fā)TTBK1激酶被招募至Tau，導致Tau在Ser422位點的磷酸化，從而增強破骨細胞生成。

為了鑒定p-Tau Ser422下游的轉(zhuǎn)錄因子，可能介導高劑量地塞米松誘導的破骨細胞生成，研究者進行了另一項生化共沉淀結(jié)合質(zhì)譜分析，使用經(jīng)高劑量地塞米松處理的Tau敲除RAW264.7細胞轉(zhuǎn)染或未轉(zhuǎn)染FLAG標記的Tau（圖6a）。在高劑量地塞米松處理的細胞中，鑒定出5種與Tau免疫沉淀復合物結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因。基于它們的已知功能，研究者主要關(guān)注其中兩種，NF-κB p105和CTCF（圖6b）。NF-κB p50是通過蛋白酶體介導的加工從其前體p105中切割而來。因此，研究者通過給予p50活性抑制劑或特異性siRNA敲低CTCF，發(fā)現(xiàn)當p50活性被抑制時，高劑量地塞米松介導的破骨細胞生成被阻斷，而CTCF的敲低則無此影響（圖6c和d）。qRT-PCR分析顯示，抑制p50活性消除了高劑量地塞米松增強的破骨細胞生成標志物NFATc1、CTSK和CTR的表達，并降低了RANKL誘導的破骨細胞生成（圖6f-h）。此外，共免疫沉淀實驗顯示了地塞米松依賴的Tau與p105/p50的相互作用。進一步的結(jié)構(gòu)域映射實驗表明，Tau的C末端區(qū)域（氨基酸殘基396-441）負責其與p105/p50的結(jié)合（圖6i和j）。值得注意的是，高劑量地塞米松還刺激了p105加工為p50，而這種地塞米松依賴的p105加工為p50的過程在Tau缺失或TTBK1敲低的細胞中被阻斷（圖6k-n）。與先前報道一致的是，NF-κB p50傾向于與p65形成異二聚體，轉(zhuǎn)位至核中并誘導破骨細胞生成，以響應RANKL（圖6o和p）。此外，通過染色質(zhì)免疫沉淀（ChIP）-qPCR分析p50在NFATc1啟動子上的結(jié)合情況。結(jié)果表明，在高劑量地塞米松處理的WT和GR^?/?細胞中，p50與NFATc1啟動子的結(jié)合增加，但在Tau^?/?細胞中未觀察到這種增加（圖6q-s）。然而，重新表達全長Tau而非Ser422位點的磷酸化突變體Tau S422P的Tau^?/?細胞恢復了高劑量地塞米松介導的p50與NFATc1啟動子的增強結(jié)合（圖6s）。綜上所述，高劑量地塞米松通過磷酸化Tau激活轉(zhuǎn)錄因子p50，獨立于GR，進而導致增強的破骨細胞生成。

由于Tau在Ser422位點的磷酸化是介導地塞米松依賴的破骨細胞生成的關(guān)鍵分子事件，研究者探索了抑制Tau Ser422磷酸化作為治療GIO的潛在靶點。為此，研究者篩選了一個包含958種藥物的FDA批準藥物庫，使用基于ELISA的高通量方法，鑒定出兩種潛在藥物，雷洛昔芬和TRx0237，它們可抑制地塞米松誘導的Tau在Ser422位點的磷酸化。亞甲藍（MB）及其衍生物是已知的Tau聚集抑制劑，在阿爾茨海默病治療中顯示出有希望的臨床前結(jié)果，并已進入臨床試驗，盡管尚未獲得臨床批準。TRx0237是MB的一種穩(wěn)定化和還原形式，但在阿爾茨海默病患者的III期臨床試驗中未能顯示出臨床療效（NCT01689246和NCT01689233）。在這里，研究者發(fā)現(xiàn)MB、TRx0237和雷洛昔芬顯著抑制了地塞米松依賴的Tau在Ser422位點的激活。通過TRAP染色進行的二次篩選顯示，只有MB和TRx0237以Tau依賴的方式阻斷了地塞米松依賴的破骨細胞生成。此外，坑實驗也證實MB和TRx0237消除了地塞米松介導的骨吸收。雷洛昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，是FDA批準的用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物。值得注意的是，盡管雷洛昔芬消除了地塞米松誘導的Tau在Ser422位點的磷酸化，但它未能抑制地塞米松誘導的破骨細胞生成，這表明除了Ser422位點的磷酸化外，其他翻譯后修飾可能也參與了地塞米松增強的破骨細胞生成。進一步，研究者通過ChIP-qPCR實驗評估了TRx0237對核NF-κB活性的影響，TRx0237顯著抑制了p50及其共調(diào)節(jié)因子p65與NFATc1啟動子的結(jié)合。這種抑制在p50敲低的RAW264.7細胞中未觀察到（圖6t和u），證實了增加的核p50活性是高劑量地塞米松增強破骨細胞活性的罪魁禍首?？傊?，TRx0237作為一種Tau抑制劑，有望拮抗地塞米松誘導的Tau依賴性破骨細胞生成。

接下來，研究者探討了TRx0237在體內(nèi)是否對GIO具有治療作用。地塞米松未在Tau^?/?小鼠中引起明顯的骨質(zhì)流失，TRx0237對Tau^?/?小鼠的骨質(zhì)沒有影響，無論是松質(zhì)骨BV/TV、厚度還是數(shù)量。組織學分析顯示，TRx0237消除了地塞米松誘導的WT和GR^?/?小鼠長骨和椎骨中的破骨細胞活性，但未影響成骨細胞表面值。TRx0237阻斷了地塞米松處理的WT和GR^?/?小鼠血清中CTX-1水平的升高，但未影響骨形成標志物PINP的水平。與研究者在體外觀察到的TRx0237通過抑制p-Tau Ser422消除地塞米松介導的破骨細胞活性一致，TRx0237顯著降低了GIO小鼠骨組織中Tau在Ser422位點的磷酸化?？傊?，研究者從FDA批準的藥物庫中成功分離出TRx0237，它在體內(nèi)保護了GIO。值得注意的是，在GR^?/?小鼠中，盡管地塞米松未顯著降低長骨和椎骨的松質(zhì)骨體積和松質(zhì)骨數(shù)量，但Tau抑制劑TRx0237仍顯著減輕了骨質(zhì)流失。這一發(fā)現(xiàn)進一步強調(diào)了Tau在介導GIO中骨吸收的重要作用。接下來，研究者詢問了TRx0237在WT GIO小鼠模型中的潛在劑量依賴性效應，即使是最低劑量的TRx0237也有效降低了地塞米松誘導的血清中骨吸收標志物CTX1水平，盡管它對骨形成標志物PINP沒有影響。此外，最低劑量的TRx0237阻斷了地塞米松誘導的破骨細胞活性。與研究者在體外觀察到的TRx0237通過抑制Tau在Ser422位點的磷酸化消除地塞米松介導的破骨細胞活性一致，所有劑量的TRx0237顯著降低了GIO小鼠骨組織中Tau在Ser422位點的磷酸化，與未處理的GIO小鼠相比。值得注意的是，最高劑量的TRx0237將地塞米松激活的Tau在Ser422位點的磷酸化降低到了未處理水平?？傊?，研究者在當前研究中使用的劑量均有效消除了地塞米松引起的骨質(zhì)流失，進一步的研究需要確定TRx0237的最佳最低劑量。

研究者使用地塞米松處理的CIA小鼠來確定地塞米松與TRx0237聯(lián)合治療是否能夠在保留抗炎作用的同時克服地塞米松誘導的骨質(zhì)流失。聯(lián)合治療在CIA小鼠中誘導的抗炎效果與地塞米松單藥治療相當（圖7a-c）。值得注意的是，與研究者在體外觀察到的遺傳性Tau缺失預防GIO一致，TRx0237在地塞米松處理的CIA小鼠中通過抑制破骨細胞活性有效地保護了骨質(zhì)流失，而對成骨細胞無影響（圖7d-m）。免疫組化染色顯示，地塞米松依賴的Tau在Ser422位點的磷酸化在CIA小鼠中也被TRx0237消除（圖7n和o），進一步支持了p-Tau Ser422作為骨質(zhì)疏松癥治療靶點的鑒定。總之，這些數(shù)據(jù)表明，地塞米松與TRx0237的聯(lián)合治療在治療炎癥性關(guān)節(jié)炎時保留了抗炎作用，同時避免了地塞米松的不良骨吸收效應。研究者還檢查了健康對照組和骨質(zhì)疏松癥患者骨組織中p-Tau Ser422與骨質(zhì)流失之間的關(guān)聯(lián)。與健康個體的骨組織相比，骨質(zhì)疏松癥患者的骨組織中觀察到顯著更高的p-Tau Ser422水平（圖7p和q），強調(diào)了靶向/抑制p-Tau Ser422的治療藥物（如TRx0237）可能在臨床上預防骨質(zhì)流失的廣泛應用，包括GIO。

文章發(fā)現(xiàn)Tau蛋白是糖皮質(zhì)激素的低親和力受體，其在糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。通過抑制Tau蛋白的活性或阻斷其與糖皮質(zhì)激素的結(jié)合，可以有效預防糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥，同時不影響其抗炎作用。

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Fu W, Chen M, Wang K, Chen Y, Cui Y, Xie Y, Lei ZN, Hu W, Sun G, Huang G, He C, Fretz J, Hettinghouse A, Liu R, Cai X, Zhang M, Chen Y, Jiang N, He M, Wiznia DH, Xu H, Chen ZS, Chen L, Tang K, Zhou H, Liu CJ. Tau is a receptor with low affinity for glucocorticoids and is required for glucocorticoid-induced bone loss. Cell Res. 2025 Jan;35(1):23-44. doi: 10.1038/s41422-024-01016-0. Epub 2025 Jan 2. PMID: 39743632; PMCID: PMC11701132.