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干細胞來源的外泌體與細胞焦亡

欄目:最新研究動態(tài) 發(fā)布時間:2020-08-05
焦亡是新近發(fā)現(xiàn)的程序性細胞死亡方式,可導致細胞快速裂解和炎癥物質(zhì)的釋放。circRNA是一類...

    焦亡是新近發(fā)現(xiàn)的程序性細胞死亡方式,可導致細胞快速裂解和炎癥物質(zhì)的釋放。circRNA是一類具有各種生物學功能的非編碼RNA,外泌體是不同類型的細胞分泌的包含許多非編碼RNA的細胞外囊泡,介導細胞間的通訊。外泌體circRNA與焦亡碰撞出哪些火花,這篇文章告訴你。

技術路線:

結 果:
1. 肌肉組織中circRNA分析
    缺血性肌肉組織和正常肌肉組織RNA測序,鑒定circRNA表達譜。源自HIPK3基因第2外顯子的circRNA(circHIPK3)在組織中具有高表達水平,表明circHIPK3可能在急性缺血誘導的骨骼肌損傷中發(fā)揮重要作用。

2. 外泌體在體內(nèi)傳遞circHIPK3促進缺血性肌肉的修復
    外泌體治療缺血性后肢,發(fā)現(xiàn)circHIPK3的表達顯著上調(diào),顯著增強灌注,改善肌肉力量和跑步距離,敲低circHIPK3后無效應。表明間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體(UMSC-Exo)通過釋放circHIPK3促進缺血性后肢修復。

3. 局部缺血肌肉中爆發(fā)炎癥反應
    缺血和正常腓腸肌RNA測序篩選差異表達RNA,發(fā)現(xiàn)2743個差異表達mRNA,GO和KEGG分析發(fā)現(xiàn)炎癥反應和NOD、Toll樣受體信號通路在缺血中明顯激活。接下來關注炎癥反應途徑和相關分子。蛋白質(zhì)預測出80個差異表達蛋白質(zhì),通過對缺血組和對照組的轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組分析發(fā)現(xiàn)28個基因和相關蛋白發(fā)生類似變化。mRNA和蛋白質(zhì)相關性分析發(fā)現(xiàn)NLRP3和IL-1β缺血性肌肉中均顯著增加。

4. circHIPK3抑制骨骼肌細胞焦亡
    缺血肌肉中IL-18和IL-18表達升高,提示誘導骨骼肌焦亡。外泌體治療減少細胞因子水平,可被si-circHIPK3逆轉(zhuǎn),表明該能力依賴circHIPK3。缺血肌肉中NLRP3和caspase-1的表達水平升高,外泌體治療后降低。以上表明,外泌體可預防骨骼肌焦亡,這種有益效果由circHIPK3介導。

5. 外泌體通過釋放circHIPK3刺激C2C12細胞增殖并抑制NLRP3和caspase-1表達
    體外孵育鼠成肌細胞系C2C12細胞與外泌體,PKH26標記的外泌體進入C2C12細胞,細胞增殖增加。C2C12細胞用LPS預處理和誘發(fā)發(fā)炎小體形成,發(fā)現(xiàn)存在外泌體時,NLRP3和caspase-1明顯下調(diào),并且si-circHIPK3逆轉(zhuǎn)外泌體的作用。這些表明外泌體通過傳遞circHIPK3增加細胞生長并防止炎性體產(chǎn)生。

6. circHIPK3用作miR-421的海綿
    生物信息學分析顯示,miR-421含有circHIPK3結合位點。C2C12細胞中的circHIPK3沉默導致miR-421的表達增加。Exo促進細胞增殖,并被si-circHIPK3抑制;circHIPK3的沉默作用被miR-421抑制劑逆轉(zhuǎn)。在存在miR-421抑制劑時,C2C12細胞中NLRP3和caspase-1的表達減少。這些表明miR-421是circHIPK3的直接靶標。

7. FOXO3a是miR-421的直接靶標
    在缺血性后肢組織中升高的miR-421表達與FOXO3a的mRNA表達降低相關。生物信息學預測miR-421與靶基因的潛在結合位點,熒光素酶報道基因證實。miR-421 mimic抑制FOXO3a的表達,而miR-421 inhibitor增強FOXO3a的表達。Exo通過傳遞circHIPK3來增加FOXO3a的表達,進一步證實FOXO3a是miR-421的直接靶標。

總 結:
    1. circHIPK3作為miR-421海綿抑制炎癥,增加FOXO3a表達,并阻止炎癥小體NLRP3和caspase-1的激活;
    2.UMSC-Exo通過傳遞circHIPK3抑制骨骼肌細胞焦亡,增強缺血后肢修復。
    3.研究為缺血性損傷的治療提供一種有效的治療方法。

 


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