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鐵蛋白-鐵死亡與心肌病

欄目:最新研究動態(tài) 發(fā)布時間:2020-07-29
心力衰竭是大多數(shù)原發(fā)性心血管疾病的最終臨床結(jié)局。鐵穩(wěn)態(tài)是所有哺乳動物細胞正常運作所必需的...

    心力衰竭是大多數(shù)原發(fā)性心血管疾病的最終臨床結(jié)局。鐵穩(wěn)態(tài)是所有哺乳動物細胞正常運作所必需的,對于正常心臟功能至關(guān)重要。鐵蛋白(FTH),一種包含24條重FTH和輕鏈FTL亞基的球形雜聚物,通過儲存過量的細胞鐵在鐵代謝中發(fā)揮重要作用。鐵死亡的特征是鐵依賴性脂質(zhì)過氧化物的積累,鐵蛋白與鐵死亡聯(lián)系緊密。FTH和FTH相關(guān)的鐵死亡在心臟中的作用尚待探索。

技術(shù)路線:

結(jié) 果:
1. FthMCK / MCK小鼠發(fā)展為輕度心肌病
    測量2和6個月齡的心功能來檢查FthMCK / MCK小鼠的表型。測量血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST),乳酸脫氫酶(LDH),心臟肌鈣蛋白I(cTn-I)和肌酸激酶-MB(CK-MB)這四種心臟損傷生物標志物的水平,發(fā)現(xiàn)6月齡FthMCK / MCK小鼠的所有四種酶均比對照組小鼠高。心力衰竭有關(guān)的三個基因Nppa,Nppb和Myh7在6月齡FthMCK / MCK小鼠心臟中表達增加。然而,2或6個月大時FthMCK / MCK小鼠并未發(fā)展心臟肥大,心臟組織切片顯示小鼠具有明顯的心臟纖維化。

2. FthMCK / MCK小鼠出現(xiàn)心臟鐵缺乏癥,并且ROS產(chǎn)生增加
    FthMCK / MCK小鼠在2個月和6個月時心臟鐵水平降低,但血清或骨骼肌鐵水平?jīng)]變化。受損心臟中轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1下調(diào)和鐵輸出蛋白上調(diào),反映FthMCK / MCK小鼠的鐵代謝異常。FthMCK / MCK小鼠體內(nèi)氧化應激的增加。這些表明,心臟鐵蛋白的鐵存儲功能在維持心臟鐵穩(wěn)態(tài)和防止氧化應激中起著關(guān)鍵作用。

3. 補充鐵可引起FthMCK / MCK小鼠嚴重左心室肥大和心臟損傷
    給FthMCK / MCK小鼠喂高鐵飲食(HID)4周。增加兩種基因型鼠的心臟鐵水平,小鼠心臟中的鐵蓄積較少,膳食鐵的補充并沒有改善臨床結(jié)果。小鼠出現(xiàn)明顯的左心室肥大和心/體重比增加,肺/體重比也增加,出現(xiàn)肺充血,顯示出典型心衰。小鼠心臟功能嚴重受損,血清心臟酶增加,左室肥大,體內(nèi)心肌細胞線粒體紊亂,嵴密度降低。表明線粒體功能受損。

4. 高鐵喂養(yǎng)的FthMCK / MCK小鼠中,鐵誘導的心肌病與鐵死亡相關(guān)
    為確定FthMCK / MCK小鼠心力衰竭發(fā)展的分子機制,在喂食ND或HID的FthMCK / MCK小鼠和對照鼠(Fthflox / flox)中均進行RNA-seq分析。KEGG分析表明,鐵死亡和谷胱甘肽代謝在Fth缺乏小鼠心肌病中起重要作用。HID喂養(yǎng)的FthMCK / MCK小鼠心臟GSH水平降低,測量GSH合成和信號轉(zhuǎn)導中涉及的幾個關(guān)鍵基因,發(fā)現(xiàn)心臟Slc7a11的表達降低,引起胱氨酸攝取降低。心臟鐵死亡標記物Ptgs2增加,脂質(zhì)過氧化增加。

5. 高鐵喂養(yǎng)的FthMyh6 / Myh6小鼠患有心臟鐵死亡并發(fā)展為LV肥大
    FthMyh6 / Myh6后代以預期的孟德爾比率出生,幾乎沒有心臟Fth的表達,HID喂養(yǎng)的FthMyh6 / Myh6小鼠出現(xiàn)左室肥大,血清LDL和CK-MB水平升高,心臟Myh7表達升高,有典型的心力衰竭表型,總心臟非血紅素鐵水平降低。鐵死亡水平升高,Slc7a11 mRNA水平、谷胱甘肽、谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比率和胱氨酸含量降低。這些表明FthMyh6 / Myh6小鼠的表型與FthMCK / MCK小鼠基本相同,特別是在高鐵飲食時。

6. Ferrostatin-1可預防FthMCK / MCK小鼠中鐵超負荷引起的心臟損傷
    接下來,檢驗鐵死亡在肥厚型心肌病中的致病作用。HID喂養(yǎng)4周時間內(nèi),F(xiàn)thMCK / MCK小鼠腹膜內(nèi)注射鐵死亡抑制劑Fer-1,發(fā)現(xiàn)Fer-1處理可保護HID喂養(yǎng)的FthMCK / MCK小鼠免受左室肥厚以及心臟損傷和心肌細胞死亡。

7. 過表達Slc7a11減少HID喂養(yǎng)的FthMCK / MCK小鼠的心臟鐵死亡
    發(fā)現(xiàn)在心肌細胞中過表達Slc7a11可恢復HID喂養(yǎng)FthMCK / MCK小鼠心臟GSH和胱氨酸水平,并降低鐵死亡。此外,Slc7a11過表達防止心臟肥大,心肌酶降低至對照水平,預防心臟收縮功能受損,完全預防心臟纖維化。以上表明在心肌細胞中過表達Slc7a11可以抑制心肌鐵死亡,并預防心力衰竭,從而改善Fth缺陷小鼠在鐵超載條件下的心臟功能。

總 結(jié):
    
1.產(chǎn)生兩種不同的心肌特異性Fth缺陷小鼠系,顯示出鐵水平減少,氧化應激增加和心臟鐵死亡。
    2.在Fth缺陷小鼠中補充鐵可通過抑制Slc7a11介導的谷胱甘肽生產(chǎn)引起心肌鐵死亡和肥大。
    3.在Fth缺乏的心肌細胞中過表達Slc7a11可通過增加細胞內(nèi)谷胱甘肽水平減少心肌損傷。
    4.鐵蛋白在鐵死亡中的作用,其主要調(diào)控因子Slc7a11參與心肌病的治療,提示心肌病和心力衰竭的潛在新治療策略。







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