自噬對于營養(yǎng)剝奪下的細胞存活和能量穩(wěn)態(tài)至關重要。表觀遺傳學是研究DNA序列不變，基因功能發(fā)生可逆的、可遺傳的改變。研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳修飾在自噬調(diào)節(jié)中的重要性日益凸顯，但機制尚不明確。今日，這篇文章帶大家認識了解下他們產(chǎn)生的聯(lián)系。

技術路線：

結果：
1. JMJD3表觀遺傳地激活肝臟自噬基因網(wǎng)絡
    為了探索肝自噬的表觀遺傳調(diào)控，檢查禁食小鼠肝臟特定的組蛋白修飾是否被改變。發(fā)現(xiàn)空腹小鼠組蛋白H3K27-me3的水平和JMJD3的水平明顯降低，表明JMJD3可能在表觀遺傳上激活肝自噬響應營養(yǎng)不足。小鼠肝臟下調(diào)JMJD3后846基因表達下調(diào)，其中包括參與自噬、自噬轉(zhuǎn)錄激活劑、脂肪酶、和H3K27-me3等。564個潛在的JMJD3下調(diào)靶基因與H3K27-me3的表達升高相關。揭示了JMJD3在表觀遺傳誘導的肝自噬中的潛在作用。

2. 在營養(yǎng)缺乏時，JMJD3激活肝臟自噬，促進自噬介導的脂質(zhì)降解
    肝臟特異性JMJD3下調(diào)，自噬標志物LC3-II/ I、溶酶體相關膜蛋白（Lamp）1和Lamp2和LC3點數(shù)降低，p62升高；過表達后有相反效果。進一步檢查了JMJD3是否激活肝脂肪吞噬。肝細胞過表達JMJD3后增加GFP-LC3點的數(shù)量。正常飲食的小鼠肝臟中JMJD3的表達導致LC3-II / I增加，降低肝脂質(zhì)和甘油三酸酯，血清酮水平升高。喂高脂飲食小鼠，JMJD3的表達導致自噬增加和肝TG水平降低，但是這些JMJD3介導的作用在自噬缺陷小鼠中減弱。這些結果表明JMJD3促進脂肪降解，自噬有利于JMJD3介導的降脂作用。

3. 空腹誘導的自噬在FGF21-LKO小鼠中減弱
    在FGF21-LKO小鼠中LC3-II / I比例增加，p62水平降低和LC3點增加，這些提示禁食誘導內(nèi)源性FGF21以自分泌方式促進肝臟自噬。在肝細胞中，營養(yǎng)缺乏培養(yǎng)基中LC3，Lamp1 / 2和JMJD3的高表達被下調(diào)FGF21減弱。這些結果揭示肝FGF21在肝自噬中的關鍵作用。

4. JMJD3在fgf21誘導的肝臟自噬中起關鍵作用
    FGF21處理小鼠中增加LC3II / I比、Lamp1 / 2水平和LC3點以及Tfeb、Ulk1和Atg7，肝JMJD3下調(diào)削弱這個作用。原代小鼠肝細胞中FGF21處理增加p-ERK水平和LC-II / I比值，降低p62水平，增加了JMJD3的表達和脂質(zhì)，這些作用均因下調(diào)JMJD3而減弱。這些結果表明FGF21可以直接作用于肝細胞并誘導脂肪降解。

5. PPARα是FGF21-JMJD3自噬軸的關鍵成分
    接下來研究JMJD3傳輸FGF21信號表觀遺傳地激活自噬基因的機制。JMJD3誘導的LC3-II / I比值增加被PPARα下調(diào)抑制，受PPARα和JMJD3調(diào)控的基因參與自噬，溶酶體和脂質(zhì)分解代謝。空腹增加對照組小鼠中LC3-II / I比值和自噬基因的表達，但在PPARα-KO小鼠中這些作用減弱。相反，用激動劑WY14643激活PPARα，以JMJD3依賴方式提高肝細胞中LC3-II / I比例和自噬表達。FGF21處理或JMJD3表達的效果在PPARα-KO小鼠中也減弱，F(xiàn)GF21處理增加Tfeb，Atg7、JMJD3、PPARα和Atgl基因的共用率，JMJD3的表達增強PPARα介導的Tfeb-luc和Atg7-luc的反式激活。這些表明PPARα是空腹觸發(fā)FGF21-JMJD3軸介導的自噬網(wǎng)絡基因的關鍵誘因。

6. FGF21激活的PKA磷酸化JMJD3是誘導自噬的關鍵
    在質(zhì)譜分析中，Thr-1044是FGF21處理的肝細胞中JMJD3檢測到的磷酸化位點，F(xiàn)GF21治療可增加WT-JMJD3而不是T1044A-JMJD3中的p-Thr水平。這些結果表明JMJD3在Thr-1044處磷酸化以相應FGF21。FGF21處理可增加JMJD3的核定位，增加PPARα與JMJD3的相互作用、Atgl、Atg7、Tfeb的表達以及LC3 II / I比。這些作用被JMJD3的T1044A突變阻斷。禁食過夜會增加對照小鼠的JMJD3磷酸化，F(xiàn)GF21處理小鼠中JMJD3、PKA和ERK的磷酸化增加，并增加了JMJD3與PKA的相互作用。體外激酶測定中，PKA通過包含Thr-1044的域直接與JMJD3相互作用。在PMH中，F(xiàn)GF21誘導的JMJD3磷酸化被PKA抑制劑減弱，這些表明FGF21信號激活的PKA介導JMJD3的磷酸化。

7. FGF21對脂肪肝的有益作用依賴于JMJD3 
    管理FGF21減少高脂飲食肥胖小鼠體重，肝脂質(zhì)水平、TG、長鏈?；鈮A血清酮體水平降低，葡萄糖耐量降低，氧氣消耗和二氧化碳生產(chǎn)增加。FGF21處理增加自噬基因表達，這些FGF21介導的作用在JMJD3下調(diào)小鼠肝臟中減弱。

8. 脂肪肝中KLB的表達可提高FGF21信號傳導
    HFD肥胖小鼠中增加p-PKA和p-ERK水平，對FGF21的反應性受損，F(xiàn)GF21介導的自噬缺乏，JMJD3和KLB的mRNA水平降低，F(xiàn)gfr1和Fgfr4增加，提示KLB表達降低可能與肥胖中的FGF21耐受相關。肝臟特異性KLB過表達肥胖小鼠中p-ERK和p-PKA水平升高，升高JMJD3蛋白水平和LC3II / I蛋白比率。這些表明，在小鼠中恢復KLB的表達可改善FGF21信號傳導和FGF21誘導的自噬。

9. NAFLD中 JMJD3和自噬基因的表達減少
    單純性脂肪變性和晚期NASH纖維化患者中肝JMJD3，TFEB，ULK1，ATG7和ATGL的水平均降低，p-ERK水平和KLB也降低，提示FGF21信號傳導受損，這些發(fā)現(xiàn)與肥胖小鼠的結果一致，提示在NAFLD中FGF21-JMJD3-自噬軸失調(diào)。