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M6A修飾的CircRNA促進結腸癌肝轉(zhuǎn)移的新機制

欄目:最新研究動態(tài) 發(fā)布時間:2019-12-24
circRNA是一類具有共價單鏈環(huán)構型的新型小非編碼環(huán)狀RNA,在基因調(diào)控中起著重要的作用......

   m6A是真核mRNA和非編碼RNA(ncRNA)上分布廣泛的堿基修飾形式之一。circRNA是一類具有共價單鏈環(huán)構型的新型小非編碼環(huán)狀RNA,在基因調(diào)控中起著重要的作用,已經(jīng)證實circRNA表達的失調(diào)與多種癌癥的發(fā)病機理相關。早期的報道大多是關于m6A修飾mRNA,但對于m6A修飾的CircRNA的作用機制以及其在疾病進程中的生物學意義尚不清楚。大腸癌(CRC)的發(fā)病率排名第三,仍然是全世界與癌癥相關的死亡率的第二大誘因。在臨床上,癌癥轉(zhuǎn)移是大腸癌死亡的主要原因,而肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位。大約15–25%的CRC患者被診斷出患有肝轉(zhuǎn)移(LM),導致5年以上的預后不良。因此了解m6A修飾的CircRNA在大腸癌與肝轉(zhuǎn)移過程中的機制有利于進一步提高對疾病的控制。近期一篇發(fā)表在《Nature Communication》報道了m6A甲基化修飾的CircRNA促進大腸癌肝轉(zhuǎn)移的機制。實驗報告表明,circNSUN2是重要的致癌性circRNA,也是大腸癌向肝轉(zhuǎn)移的診斷/預后生物標志物。實驗結果的發(fā)現(xiàn)為我們提供了一個潛在的治療靶標CircNSUN2,為大腸癌的治療尤其是肝轉(zhuǎn)移提供更多選擇。

實驗結果:
1.實驗首先對CRC組織與匹配的相鄰非腫瘤組織中circRNAs的表達情況比較,發(fā)現(xiàn)CRC組織中分析circRNA失調(diào)。



2.與正常結直腸組織和腺瘤的對照組相比,circNSUN2在結腸癌組織中高表達。


3.通過細胞質(zhì)和細胞核分級分離和熒光原位雜交(FISH)表明circNSUN2主要位于細胞質(zhì)中,但也存在于細胞核中。這些結果共同表明,circNSUN2是在CRC中表達的豐富而穩(wěn)定的circRNA。通過體外細胞功能實驗,CRCNS細胞中circNSUN2的異位過表達大大增加了細胞的遷移和侵襲。
4.通過RNA-pull down實驗、RNA結合蛋白免疫沉淀(RIP)以及甲基化RNA免疫沉淀(MeRIP)分析表明circNSUN2可以與YTHDC1結合,從而以m6A依賴的方式促進circNSUN2從細胞核輸出到細胞質(zhì)。


通過RNA-pull down實驗、RNA結合蛋白免疫沉淀(RIP)、熒光原位雜交(IF-FISH)分析表明circNSUN2 / IGF2BP2在細胞質(zhì)中形成RNA-蛋白質(zhì)復合物。

同時發(fā)現(xiàn)circNSUN2可與RNA結合蛋白IGF2BP2結合,并能直接結合下游HMGA2mRNA,形成circNSUN2/IGF2BP2/HMGA2RNA-蛋白三元復合物,促進HMGA2mRNA穩(wěn)定性。

5.進一步通過體內(nèi)注射circNSUN2-knocked PDX CRC細胞以及體外細胞功能實驗,證明circNSUN2在促進CRC細胞轉(zhuǎn)移中的致癌作用依賴于HMGA2途徑。   
總結:
該研究首次提出circNSUN2是重要的致癌性circRNA,也是LM CRC的診斷/預后生物標志物。并揭示了m6A甲基化修飾CircNSUN2,通過形成circNSUN2/ IGF2BP2/ HMGA2三元復合物,以促進CRC肝轉(zhuǎn)移。該研究結果為治療CRC尤其是肝轉(zhuǎn)移疾病中提供了新的策略。
參考文獻:
Chen R X, Chen X, Xia L P, et al. N 6-methyladenosine modification of circNSUN2 facilitates cytoplasmic export and stabilizes HMGA2 to promote colorectal liver metastasis[J]. Nature communications, 2019, 10(1): 1-15.

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