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RNA m6A/m甲基化在應激調(diào)節(jié)中的作用[1]

欄目:最新研究動態(tài) 發(fā)布時間:2018-08-16
在健康或病理條件下,對應激刺激做出反應的基因表達調(diào)控涉及DNA甲基化和染色質(zhì)修飾等表觀遺傳機制......


在健康或病理條件下,對應激刺激做出反應的基因表達調(diào)控涉及DNA甲基化和染色質(zhì)修飾等表觀遺傳機制。闡明對應激進行調(diào)控的轉(zhuǎn)錄反應的潛在分子過程對于理解應激易感性和與應激相關精神障礙(如抑郁和焦慮)的發(fā)展至關重要。

m6A和m6Am (m6A/m)是豐富的調(diào)控轉(zhuǎn)錄和翻譯的mRNA修飾。但是m6A/m在成人大腦應激反應中的作用尚不清楚。作者采用m6A/m-seq、整體的以及基因特異性的m6A/m測量方法,詳細分析了應力表觀轉(zhuǎn)錄組。研究發(fā)現(xiàn),壓力暴露以及糖皮質(zhì)激素的區(qū)域和時間對m6A/m及其調(diào)節(jié)網(wǎng)絡有特殊影響。作者證明,在成體神經(jīng)元中,甲基轉(zhuǎn)移酶MELLT3或去甲基化酶FTO的缺失會改變m6A/m的表觀轉(zhuǎn)錄組,增加恐懼記憶,并改變對恐懼和突觸可塑性的轉(zhuǎn)錄組反應。此外,作者還發(fā)現(xiàn),在糖皮質(zhì)激素刺激后,重度抑郁癥(MDD)患者中m6A/m的調(diào)節(jié)功能受損。這些研究結(jié)果表明,大腦m6A/m代表了應激后基因表達調(diào)控的一個新的復雜層次,m6A/m反應的失調(diào)可能有助于應激相關精神障礙的病理生理學。

 

研究路線圖:

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研究結(jié)果:
1. 成年小鼠大腦中的m6A/m mRNA甲基化受應激調(diào)節(jié)。

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圖1 m6A/m-seq繪制小鼠皮質(zhì)內(nèi)急性應激后的轉(zhuǎn)錄組m6A/m圖譜。


2. m6A/m mRNA調(diào)節(jié)具有大腦區(qū)域、反應時間和基因特異性。

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圖2 急性抑制應激以時間和區(qū)域特異的方式調(diào)節(jié)大腦總m6A/m和m6A/m調(diào)節(jié)系統(tǒng)的表達。

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圖3 m6A/m甲基化的絕對調(diào)控是位點特異性的。


3. 甲基轉(zhuǎn)移酶MELLT3或去甲基化酶FTO可影響m6A/m修飾、恐懼記憶、基因表達和突出可塑性。

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圖4小鼠成體興奮神經(jīng)元中METTL3和FTO的缺失改變了皮質(zhì)表觀轉(zhuǎn)錄組。

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圖5 在海馬體CA1和CA3的成體興奮性神經(jīng)元和成年動物中,敲除METTL3 和FTO會改變基因表達。

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圖6 MELLT3和FTO缺失的動物,其恐懼應對、對恐懼的差異轉(zhuǎn)錄組反應和海馬體CA1電生理特性的改變都受損。


4. 重度抑郁癥(MDD)患者糖皮質(zhì)激素反應受損。

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圖7 總m6A/m在小鼠應激和健康人類糖皮質(zhì)激素(GC)刺激后短暫降低,但糖皮質(zhì)激素誘導的m6A/m降低在抑郁癥(MDD)患者的血液和BLCLs中不存在。

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圖8 m6A-seq和m6A-rip qPCR結(jié)果揭示了健康人和抑郁(MDD)患者細胞中的m6A/m調(diào)控的供體特異性模式

 

1. Engel, M., et al., The Role of m(6)A/m-RNA Methylation in Stress Response Regulation. Neuron, 2018. 99(2): p. 389-403 e9. (IF=14.318)


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